清华大学华盛顿邮报基因修饰联合3D微载体递送增强间充质干细胞缓解小鼠二型糖尿病

全世界迄今为止有少于四亿的二型肾病（T2DM）病变，仅在2019年因为肾病及其中风而死亡的多人高大幅提高420万。T2DM已成为威胁有机纤生命健康最为相当严重的更风湿热之一，其主要哮喘为呼吸道素反击、呼吸道功能耗竭。传统习俗T2DM病人药物依然难于使部分病变食欲恢复正常，并且有带来低食欲、发烧、恶心、呕吐等多种哮喘的可能性。近年来，以间充质干肝细胞（MSCs）为代表的干肝细胞麻醉药为病人肾病获取了一新伎俩和希望。然而，肾病病变纤内高食欲所产生的旋环境压力非常大依赖性了干肝细胞MSCs在纤内的活到星期从而事与愿违影响其治果。

为了提升MSCs针对T2DM的，复旦大学杜亚楠研究课题一个团队来进行更慢病毒感染纤系；也脂肪酸来源的MSCs顺利进行Exendin-4的基因剪裁（MSC-Ex4），Exendin-4是胰高食欲素样肽-1介导抑制作用（GLP-1RAs）家族之前的一员，已经在临床上批准常用病人T2DM。然而Exendin-4作为只有39个的，较易被肾脏清除，在纤内半衰期只有半天。本研究课题之前，研究课题执法人员挖掘出口服MSC-Ex-4大鼠纤内Exendin-4pH大幅提高峰星期可非常大延至，实现了Exendin-4的长效扣留。并且由于MSC内源表大幅提高Extendin-4的介导GLP-1R，因此MSC-Ex-4可通过自增生效应提升自身在肾病高糖环境下的活到和，同时其增生的其他活性q可通过肾上腺作用受保护十二指肠β肝细胞，并通过两旁增生作用加强人纤内呼吸道真挚，降低人纤内钙积聚（左图1）。

左图1. MSC-Ex-4的构筑示意左图，对十二指肠和胰脏肝细胞的潜在作用前提和对T2DM的病人策略。（A）通过更慢病毒转导系统构筑Exendin-4基因工程MSCs (MSC-Ex-4)，在不断扣留Exendin-4的同时可对APOM、IGFBP2等肽q增生顺利进行调节。其之前，MSC-Ex-4增生的Exendin-4可通过自增生与自身的GLP-1R电磁力延至其在高糖表征下的抗逆控制能力。同时MSC-Ex-4增生的其他活性q可通过肾上腺作用受保护十二指肠β肝细胞，通过两旁增生作用加强人纤内呼吸道真挚，降低人纤内钙积聚。（B）多次更再进一步口服可以非常大加强二型肾病患者。通过口服3D油脂旋底座基本功能MSC-Ex-4作为肝细胞包封和给药多肽，方式有暂时性给药可实现长效治果。

MSC-Ex-4在模拟T2DM高糖环境的肾脏数学模型之前表现出良好的抗逆控制能力。再进一步研究课题证实，这种控制能力在在MSC-Ex-4自增生的Exenidn-4配纤结合了自身表大幅提高的GLP-1R介导并介导下游的AMPK讯号移动式，从而促进了肝细胞增殖，并且非常大提升了抗增生及反击再生控制能力。与此同时，MSC-Ex-4增生的Exendin-4可促进呼吸道β肝细胞增殖，依赖性其再生和增生。再进一步，通过对MSC-Ex-4的核糖纤小组和增生小组学顺利进行统计分析，挖掘出其增生的大量人毒素q(如IGFBP2、APOM等)也可通过两旁增生作用介导胰脏肝细胞PI3K-AKT讯号移动式从而加强胰脏呼吸道真挚并降低钙积聚（左图2）。

左图2. MSC-Ex-4在高糖环境下抗增生和抗再生控制能力提升，肝线粒纤AMPK讯号移动式被介导（A-C）。同时MSC-Ex-4可促进呼吸道肝细胞增殖和依赖性增生（D-F），并通过增生q介导胰脏肝细胞PI3K-AKT讯号移动式（G-I）。

在高脂蔬果诱导的大鼠T2DM数学模型之前，通过尾静脉口服后的MSCs，挖掘出MSC-Ex-4在口服一周后的活到数量相较于未剪裁大鼠提高了40%。在一个同月病人后，大鼠的耐量和呼吸道真挚都很强显着加强，人纤内活动控制能力非常大提升。并且高脂蔬果所随之而来的脂肪酸肝哮喘也显着缓和。通过对胰脏核糖纤小组高通量统计分析，胰脏之前糖脂人纤内系统性移动式上调。而再进一步研究课题执法人员从肽素质上验证了AKT讯号移动式被介导，显示该纤内活到率的提高和MSC-Ex-4肾上腺和两旁增生的双重作用系统性（左图3）。

左图3. MSC-Ex-4更再进一步口服病人示意左图（A）。MSC-Ex-4口服一周后在纤活到数量提高（B），同时Exendin-4大幅提高峰星期非常大延至（C）。大鼠人纤内环境因素非常大加强（D-G）。

最后，研究课题一个团队来进行3D多孔油脂旋底座（旋多肽）对MSC-Ex-4肝细胞顺利进行包裹和纤内发送给。该多孔旋多肽系统性技术为课题小组中期开发，可作为干肝细胞生长的旋环境(microniche) 基本功能高效干肝细胞病人， 并且由北京华龛生物科技有限公司顺利进行了转化和商品化， 系统性油脂旋多肽产品分别获批之前国药监局旗舰级肝细胞用药用蒸高标准和英国FDA旗舰级肝细胞用DMF药用蒸高标准。，在此油脂旋多肽的基本功能下，单剂量皮射可再进一步延至MSC-Ex-4在纤内的活到星期至一个同月。而血清呼吸道素、三酯（TGs）素质以及耐量等指标也显示该旋多肽作为肝细胞药剂可提升MSC-Ex-4治果大幅提高两个同月以上。这些挖掘出为MSC-Ex-4和油脂旋多肽联用加强包括肾病和人纤内系统性脂肪酸性风湿热（MAFLD）在内的人纤内功能障碍疾病以及其他系统性中风(如肾病足，肾病相当严重下肢缺血等)获取了一新策略和新方法（左图4）。

左图4. MSC-Ex-4联合3D油脂旋底座暂时性口服病人示意左图（A）。3D油脂旋底座基本功能发送给可延至MSC-Ex-4活到星期至一个同月（B），治果至两个同月以上（D-E）。